最初のシーンで、大学の映画学の準教授の女性が、学生の男におびき出されて路地でめった刺しにされて殺され、そのあと、その殺人を行った男も、自宅でゴーストフェイスの仮面の男にメタ刺しされて殺される。今回は、いろんな人がキラー役となっている。殺されたはずが、死んだふりで実はキラーだったというあらすじも入っている。
シリアルキラーの父親を持っていた主人公は妹と暮らすが、その友人たちや、医師、警察、FBI、マスコミの面々とやり取りをしていく中、次々とゴーストフェイスの襲撃に遭っていく。
FBIの女性捜査官には、１０年ほど前に見ていたドラマ「ヒーローズ」に出ていた、ヘイデン・パネッティーア、スクリームの初作品から出演していた、女性レポーター・アビゲイル役のコートニー・コックスが出演。懐かしい面々を久しぶりに見た。ヘイデンは３０代の大人の女性に、コートニーさんはスクリーム１がかなり前の作品だったこともあって、きりっとした美人だったがさすがに少し年取ったなあという印象があった。
ゴーストフェイスとのアクションシーンで演出がいまいち変だと思った部分は、いちいち相手に「ヘイ！」と声をかけてあげてから拳銃を撃つということをし、逃げるスキを与えて弾をはずす、という敵へのヘンな思いやり（２回ほどあった）。それと、主人公妹の彼氏がキラーに対して明らかに優勢になっているにもかかわらず、逃げろ！と言って逃げ出すところ。そこでとどめを刺さずに逃げるのはどう考えてもおかしい。また、キラーに刺されて重傷を負って入院中のはずの友人女性が、ラストシーンで元気いっぱいで主人公たちを出迎えているので、傷はどうしたのかと思う。そこらへんがちょっと首をかしげたところである。
